清華新聞網(wǎng)3月2日電 在哺乳動(dòng)物早期發(fā)育中，卵母細(xì)胞在成熟前會(huì)積累大量母源蛋白質(zhì)與RNA，為受精后“母源-合子轉(zhuǎn)變”（Maternal-to-Zygotic Transition, MZT）及隨后發(fā)生的合子基因組激活（Zygotic genome activation, ZGA）提供基礎(chǔ)。母源效應(yīng)基因（Maternal Effect Genes, MEGs）在卵子中表達(dá)和積累，但在卵子成熟階段不一定具有功能，而在受精后胚胎發(fā)育過(guò)程中則發(fā)揮關(guān)鍵作用。之前發(fā)現(xiàn)的母源效應(yīng)基因多與表觀(guān)遺傳調(diào)控或RNA代謝相關(guān)。早期胚胎的第一次DNA復(fù)制通常發(fā)生在基因組激活之前，因此母源因子對(duì)于胚胎第一次DNA復(fù)制至關(guān)重要。
2月23日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院（醫(yī)學(xué)遺傳與發(fā)育研究院）嵇姝妍教授團(tuán)隊(duì)合作，以“母源效應(yīng)因子THAP1通過(guò)Rrm1調(diào)節(jié)小鼠早期胚胎的第一個(gè)細(xì)胞周期”（THAP1 is a maternal effect factor required for the first cell cycle via Rrm1 in early mouse embryos）為題，在《歐洲分子生物學(xué)組織報(bào)告》（EMBO Reports）上發(fā)表研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子THAP1在卵母細(xì)胞中表達(dá)并激活包括Rrm1在內(nèi)的少數(shù)但關(guān)鍵的基因。RRM1參與dNTP合成，其在卵子中的積累保證了早期胚胎在受精后第一次DNA復(fù)制的正常進(jìn)行。當(dāng)母源THAP1缺失時(shí)，胚胎1細(xì)胞DNA復(fù)制進(jìn)程顯著延遲并出現(xiàn)1–2細(xì)胞期延緩和阻滯，同時(shí)伴隨ZGA缺陷，最終導(dǎo)致雌鼠生育力嚴(yán)重下降。
THAP1屬于Thanatos相關(guān)蛋白家族，是含THAP結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子。在人類(lèi)中，THAP1基因突變會(huì)引發(fā)一種神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)障礙疾病肌張力障礙6型（DYT6）。相較于分化的組織，THAP1蛋白在卵子和著床前胚胎中表達(dá)很高，但其在早期胚胎發(fā)育中的具體功能仍不清楚。圍繞這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了卵母細(xì)胞特異性Thap1母源敲除模型。結(jié)果顯示，母源Thap1缺失對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育和成熟并無(wú)顯著影響，但受精后胚胎從1細(xì)胞向2細(xì)胞的發(fā)育進(jìn)程明顯延遲，許多胚胎停滯于1–2細(xì)胞階段，并伴隨ZGA缺陷，最終造成雌鼠生育力顯著下降。
為解析其分子基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，Thap1缺失會(huì)導(dǎo)致卵母細(xì)胞中一小部分基因表達(dá)下調(diào)，其中包括編碼核糖核苷酸還原酶亞基的Rrm1。RRM1參與dNTP合成，是DNA復(fù)制所必需的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為證明Thap1敲除對(duì)dNTP有影響，研究團(tuán)隊(duì)采用優(yōu)化的無(wú)標(biāo)記HPLC-MS策略，繪制了覆蓋卵母細(xì)胞生長(zhǎng)到受精后早期合子的代謝動(dòng)態(tài)圖譜。在母源Thap1缺失背景下，早期階段dNTP供給受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致1細(xì)胞期胚胎S期退出延遲、DNA損傷增加以及細(xì)胞周期檢查點(diǎn)持續(xù)激活，最終引起1細(xì)胞向2細(xì)胞的發(fā)育異常。為進(jìn)一步證明Rrm1與dNTP直接影響胚胎發(fā)育，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)在合子中過(guò)表達(dá)Rrm1，能夠顯著改善母源Thap1缺失胚胎的發(fā)育進(jìn)程，使2細(xì)胞進(jìn)程與ZGA幾乎得到完全恢復(fù)；補(bǔ)充Rrm1催化產(chǎn)物（dNDPs）亦可對(duì)相關(guān)缺陷產(chǎn)生一定程度緩解。上述結(jié)果共同支持“Thap1-Rrm1-dNTP供給”在受精后第一個(gè)細(xì)胞周期中的關(guān)鍵作用。
綜上，研究將轉(zhuǎn)錄因子THAP1確立為小鼠早期發(fā)育過(guò)程中的母源效應(yīng)因子之一，揭示其通過(guò)調(diào)控核苷酸代謝相關(guān)基因表達(dá)保障生命中第一次DNA復(fù)制。
THAP1通過(guò)調(diào)控下游基因Rrm1轉(zhuǎn)錄，保障受精后第一個(gè)細(xì)胞周期所需dNTP供應(yīng)，支持1細(xì)胞向2細(xì)胞轉(zhuǎn)變及合子基因組激活（ZGA）
清華大學(xué)生命學(xué)院教授頡偉與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院（醫(yī)學(xué)遺傳與發(fā)育研究院）教授嵇姝妍（原頡偉組博士后）為論文通訊作者；清華大學(xué)生命學(xué)院2024屆博士生畢業(yè)生范強(qiáng)、北京大學(xué)PTN項(xiàng)目2020級(jí)博士生吳希、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后黨燕娜為論文共同第一作者。研究得到新基石基金、清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和清華大學(xué)生物計(jì)算中心的支持，并得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心等的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s44319-026-00712-9
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
